Ar rapamicinas gali atsispirti senėjimui?

1964 m. Kanados ekspedicijos komanda atvyko į Velykų salą, siekdama surinkti naują primityvių dirvožemio mėginių rinkinį, kad nustatytų naujus antimikrobinius preparatus. Iš vieno iš mėginių išskirtose bakterijose tyrėjai atrado junginį, pasižymintį reikšmingomis priešgrybelinėmis, imunosupresinėmis ir priešnavikinėmis savybėmis. Junginys pavadintas rapamicinas po jo atradimo vietos, o tolesnė analizė rodo, kad jis iš dalies slopina signalo perdavimo kelią, reikalingą ląstelių augimui ir proliferacijai, sudarydamas funkcinį įsigijimo kompleksą su peptidilpropilo izomeraze FKBP12.

1: Kas yra rapamicinas?

Rapamicinas yra naujo tipo makrolidų imunosupresantas, daugiausia naudojamas ankstyvosiose stadijose organų transplantacijos atmetimo reakcijai gydyti. Jis pasižymi geru veiksmingumu, mažu toksiškumu ir nefrotoksiškumu. Šiuo metu jis vis dar naudojamas kaip produktas persodintų organų, ypač inkstų transplantacijos, imuninei funkcijai palaikyti, nes gali sulėtinti imuninę atmetimo reakciją, atsirandančią po organų transplantacijos operacijos. Tobulėjant mokslui, medicinos ekspertai pamažu atrado, kad šis vaistas gali būti naudojamas Alzheimerio ligai gydyti.

2: Koks šio produkto veikimo mechanizmas?

Visas rapamicino veikimo mechanizmas buvo atrastas tik 1994 m., kai biocheminiai tyrimai patvirtino, kad rapamicino veikimo mechanizmas, mTOR, yra tiesioginis rapamicino FKBP12 komplekso taikinys žinduoliams, ir buvo nustatyta, kad jis yra mielių TOR/DRR geno, kuris anksčiau buvo nustatytas atliekant rapamicino atsparumo genų patikrą, homologas. Per daugiau nei 20 metų po šių atradimų dešimtys laboratorijų visame pasaulyje atlikti tyrimai parodė, kad mTOR baltymų kinazė yra pagrindinis eukariotų signalizacijos tinklas, kuris koordinuoja ląstelių augimą su aplinkos sąlygomis ir atlieka esminį vaidmenį ląstelių ir organizmų fiziologijoje.

3: Kokia yra senėjimo stabdymo paslaptis?

Ląstelių lygmenyje senėjimo evoliucija gyvūnų karalystėje iš esmės yra tokia pati: su amžiumi genų raiška pradeda nevaldomai didėti, dėl to pažeidžiama DNR ir joms tampa sunkiau tinkamai funkcionuoti. Net normalios ląstelės tampa vis neefektyvesnės sintetinant baltymus, šalinant atliekas ir taisant pažeidimus, galiausiai nustodamos veikti ir organizmui sunkiau atsigauti po streso, ligų ir traumų.

Ilgaamžiškumą tyrinėjantys mokslininkai dešimtmečius ieškojo specifinių genų ir baltymų kaip taikinių senėjimą stabdantiems gydymo būdams. Tačiau iš tikrųjų senėjimo procesas yra labai sudėtingas ir jį lydi daugybė vienu metu vykstančių ląstelių pokyčių, todėl mokslininkai visada perdėdavo senėjimą stabdančių gydymo taikinių potencialą. Pavyzdžiui, baltymas sirtuinai, kurį gali tiesiogiai aktyvuoti vynuogių odelėse esantis junginys, sukėlė spėlionių apie perspektyvias senėjimą stabdančių gydymo būdų perspektyvas, todėl prieita prie išvados, kad raudonojo vyno gėrimas yra sveikatos ir ilgaamžiškumo paslaptis. Tačiau realūs eksperimentiniai duomenys rodo, kad šis produktas aktyvina tik nedidelį ląstelių skaičių, todėl neįmanoma užkirsti kelio daugumos ląstelių senėjimo procesui ar jį sulėtinti.

Per pastaruosius kelis dešimtmečius skirtingų laboratorijų duomenys parodė kitą, perspektyvesnį baltymą – žinduolių rapamicino taikinį baltymą (mTOR). Tai signalizacijos kelio, atsakingo už ląstelių visame kūne informavimą, kada augti, o kada taupyti energiją, dalis. Senstant mTOR aktyvumas iš tiesų keičiasi, todėl padidėja imuninių problemų ir ląstelių pažeidimo rizika.  

Remdamiesi dešimtmečius trukusiais eksperimentais, tyrėjai tvirtai tiki, kad mTOR signalizacijos kelias ir rapamicinas išlieka auksiniais standartais tikslinei senėjimo biologinei terapijai. Nors teiginys, kad rapamicinas sukelia nemirtingumą, nėra patikimas, su šiuo produktu susiję eksperimentiniai duomenys patvirtina, kad jis turi didelį potencialą sulėtinti kiaušidžių senėjimą.

4: Kaip šis produktas gali išspręsti kiaušidžių senėjimo paslaptį?

Maždaug pusei gyventojų vienas dalykas yra toks pat tikras kaip mirtis ir mokesčiai: jei moteris pakankamai sena, jos kiaušidės nustos dėti kiaušinėlius ir jos menstruacinis ciklas nutrūks.

Remiantis su žinduoliais susijusių gyvybės duomenų analize, beveik labai nedaug gyvūnų gali išgyventi menopauzę, nes be karščio pylimų ir naktinio prakaitavimo, estrogeno sumažėjimas menopauzės metu taip pat padidina daugelio lėtinių ligų, įskaitant Alzheimerio ligą, osteoporozę ir insultą, riziką. Todėl kai kurie žmonės evoliucijos požiūriu komentavo, kad menopauzės metu esantys gyvūnai evoliucijos požiūriu nėra labai vertingi.  

2023 m. atliktas tyrimas parodė, kad skirtingi organai sensta skirtingu greičiu, ir tie organai, kuriuose kaupiasi daugiau su senėjimu susijusių baltymų, ateityje turi didesnę tikimybę sukelti problemų. Tai iš tiesų patvirtina faktas, kad kiaušidės sensta greičiau nei kiti mūsų kūno audiniai. „Nors sėklidės su amžiumi palaipsniui išskiria mažiau testosterono, jų nykimas yra lėtas ir laipsniškas. Tai toli gražu ne staigus hormonų disbalansas menopauzės metu.“

Produktas, vadinamas rapamicinu, kuris gali reguliuoti mTOR aktyvumą, pamažu pateko į tyrėjų eksperimentinį katalogą. Tyrėjai nustatė, kad rapamicinas gali slopinti pirminių folikulų (nesubrendusių kiaušinėlių kiaušidėse) aktyvaciją eksperimentinėse pelėse, taip atitolindamas kiaušidžių senėjimą. Šio vaisto mTOR slopinančios savybės taip pat gali pagerinti su amžiumi susijusių lėtinių ligų simptomus žmonėms.

5: Ar rapamicinas tikrai gali sulėtinti kiaušidžių senėjimą?

Atsižvelgiant į rapamicino sėkmę laboratorijoje, kai kurie žmonės gali stebėtis, kodėl mes dar nesukūrėme ir neparduodame rapamicino produktų kaip specifinių produktų kiaušidžių senėjimui? Ypač atsižvelgiant į tai, kad šio produkto neveiksmingumas yra itin mažas.

Viena iš priežasčių yra ta, kad trūksta patikimesnių klinikinių tyrimų duomenų, įrodančių jo senėjimą stabdantį potencialą. Žmonių ilgaamžiškumo tyrimai iš tiesų yra sudėtingi, nes, palyginti su pelėmis ar kirminais laboratorijoje, žmonių gyvenimo trukmė yra daug ilgesnė ir sudėtingesnė. Tačiau JAV Nacionaliniai sveikatos institutai (NIH) finansuoja mokslinių tyrimų projektus tik keleriems metams, o to akivaizdžiai nepakanka. Be to, rapamicinas yra pigus ir jau yra rinkoje, todėl farmacijos įmonėms ir rizikos kapitalistams, kurie dažnai finansuoja paskutinius vaistų kūrimo etapus, nėra daug verslo galimybių.